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La terapia ormonale sostitutiva e il tumore al seno


La terapia ormonale sostitutiva ( TOS ) normalmente composta da estrogeni più progestinici , potrebbe provocare  un aumentato rischio di carcinoma mammario. La terapia ormonale sostitutiva promuove alcuni tipi di cancro al seno più di altri e alcune donne sono più sensibili agli effetti della terapia ormonale sostitutiva rispetto ad altri. L'uso a breve termine è più sicuro dell'uso a lungo termine, ma anche l'uso a breve termine può aumentare il rischio di cancro al seno. La terapia ormonale sostitutiva aumenta il rischio in più per le donne in perimenopausa e in menopausa rispetto alle donne anziane. Uno studio del 2015 ha riportato che l'uso della TOS annulla i benefici dell'esercizio fisico nel ridurre il rischio di cancro al seno. In generale, la TOS a base di soli estrogeni è più sicura della TOS combinata, ma ciò non vale per le donne ad alto rischio che potrebbero già avere tumori piccoli e non rilevati. Qualsiasi forma di terapia ormonale sostitutiva sembra non essere sicura per le sopravvissute al cancro al seno.

La TOS combinata è associata ad un aumentato rischio di cancro al seno

La terapia ormonale sostitutiva combinata è un fattore di rischio ben definito per il carcinoma mammario. Prove evidenti che l'uso combinato di terapia ormonale sostitutiva potrebbe aumentare il rischio di cancro al seno è stato pubblicato per la prima volta nel 2002, quando è stato riferito che i partecipanti allo studio sull'iniziativa per la salute delle donne che stavano assumendo terapia ormonale sostitutiva combinata avevano tassi più elevati di cancro al seno rispetto a quelli che non lo erano. Studi successivi hanno confermato la scoperta che la TOS combinata promuove il cancro al seno:
Uno studio del 2018 ha riferito che il consumo di caffè potrebbe aumentare il rischio di cancro al seno tra le donne in postmenopausa che avevano precedentemente usato la TOS.
  • Uno studio del 2017 che è stato ampiamente riportato per concludere che la TOS non è stata associata ad un aumento della mortalità per qualsiasi causa, incluso il cancro, ha comunque trovato un aumento del rischio di carcinoma mammario ER +.
  • Un rapporto di follow-up che descrive i risultati dello studio dell'Iniziativa per la salute delle donne dopo una media di 11 anni ha rilevato che la TOS combinata era associata a tumori mammari più invasivi (rispetto al placebo) tra gli utenti di TOS (un tasso dello 0,42% all'anno) rispetto ai non utilizzatori (0,34 % per anno). I tumori al seno nel gruppo di TOS combinato avevano maggiori probabilità di essere linfonodali positivi. Ci sono stati anche più decessi correlati al carcinoma mammario nel gruppo TOS combinato.
  • Uno studio canadese ha riportato che la percentuale di densità mammografica era maggiore del 6% nei pazienti con carcinoma mammario in postmenopausa che utilizzavano terapia ormonale sostitutiva rispetto a chi non ha mai usato la terapia ormonale sostitutiva con carcinoma mammario. I controlli privi di cancro che hanno utilizzato la terapia ormonale sostitutiva hanno avuto una densità mammaria dell'1,6% maggiore rispetto a chi non ha mai usato la TOS. In altre parole, le differenze nella percentuale di densità mammografica associata alla terapia ormonale sostitutiva erano maggiori nelle donne che in seguito hanno sviluppato il cancro al seno rispetto ai controlli privi di cancro. La densità del seno è un forte fattore di rischio per il cancro al seno che cambia in risposta ai cambiamenti nell'esposizione agli ormoni.
  • Un altro studio canadese progettato per determinare se il declino nell'uso della TOS dal 2002 è stato seguito da una concomitante diminuzione dell'incidenza del cancro al seno ha riferito che il più grande declino nell'uso della TOS (tra il 2002 e il 2004) si è verificato contemporaneamente con una riduzione del 9,6% l'incidenza del cancro al seno.
I tassi di cancro al seno sono diminuiti in tutti i paesi per i quali i dati sono stati analizzati dopo la pubblicazione dei risultati dell'Iniziativa per la salute delle donne ha causato un calo nell'uso della TOS combinata. Si noti che l'uso di pillole anticoncezionali o di altri controlli ormonali delle nascite aumenta il rischio di carcinoma mammario associato alla TOS nelle donne in perimenopausa.

La TOS promuove alcuni tipi di cancro al seno più di altri

Numerosi studi hanno riportato che, sebbene l'uso della TOS sia associato ad un aumentato rischio di tutti i sottotipi di carcinoma mammario, è più fortemente associato al carcinoma mammario lobulare . Uno studio cinese ha riferito che il rischio di carcinoma mammario ER + / PR- , un sottotipo relativamente raro che è più comune in Asia, è stato più che raddoppiato dall'uso della TOS.

L'aumento del rischio di carcinoma mammario da terapia ormonale sostitutiva è biologicamente plausibile

L'aumento del rischio di cancro al seno a seguito dell'uso della TOS è plausibile. Le donne con sintomi della menopausa hanno circa la metà del rischio di cancro al seno rispetto a coloro che non le manifestano. Quelli con sintomi hanno livelli di estrogeni più bassi a causa della menopausa rispetto alle donne senza sintomi. Uno studio progettato per esaminare se quelli con sintomi della menopausa hanno ridotto il rischio di cancro al seno hanno riferito che maggiore è l'intensità delle vampate di calore , minore è il rischio di cancro al seno. Le donne con i livelli più bassi di estrogeni (che hanno probabilmente i sintomi della menopausa più gravi) quando iniziano la TOS combinata hanno riportato il più grande aumento del rischio di cancro al seno a causa della TOS.
È stato anche scoperto che la nuova insorgenza di vampate di calore a seguito di trattamenti anti-estrogeni come  è associata a una prognosi favorevole del carcinoma mammario. Poiché la terapia ormonale sostitutiva riduce i sintomi della menopausa, potrebbe anche estinguere il vantaggio di rischio conferito dalla caduta improvvisa e drammatica di estrogeni e altri ormoni a seguito della menopausa. Tuttavia, ciò non spiega perché la TOS a base di soli estrogeni aumenta il rischio di cancro al seno in misura minore rispetto alla TOS combinata. Inoltre, un ampio studio prospettico non ha riscontrato alcuna associazione tra vampate di calore e rischio di cancro al seno.

Alcune donne sono più sensibili agli effetti cancerogeni della TOS

Alcune donne sembrano essere più sensibili agli effetti che promuovono il cancro della terapia ormonale sostitutiva combinata rispetto ad altre. Ad esempio, le donne con seno tenero o denso hanno dimostrato di essere più vulnerabili agli effetti aumentanti del rischio della TOS combinata. Il consumo di alcol sembra anche aumentare il rischio di cancro al seno associato alla TOS. Vi sono anche alcune prove che le donne con una storia familiare di carcinoma mammario sono più sensibili agli effetti della TOS che promuovono il carcinoma mammario.

L'aumentata tenerezza della mammella da terapia ormonale sostitutiva combinata è legata all'aumento del rischio di cancro al seno

Uno studio ha riportato che la tenerezza della mammella durante l'uso combinato della TOS era associata ad un aumentato rischio di cancro al seno, specialmente tra le donne che avevano manifestato tenerezza della mammella prima di iniziare la TOS. Per condurre lo studio, gli autori hanno analizzato i dati degli studi clinici Estrogen della Initiative sulla salute delle donne e Progestin. Gli studi includevano 16.608 donne in postmenopausa prive di cancro che non avevano avuto isterectomie e che erano state assegnate in modo casuale a ricevere estrogeni giornalieri più progestinici o un placebo, nonché 10.739 donne in terapia con solo estrogeno o placebo. La tenerezza del seno auto-segnalata è stata registrata al basale e un anno dopo.
È stato riscontrato che l'uso della terapia ormonale sostitutiva combinata raddoppia il rischio di carcinoma mammario invasivo nelle donne con dolorabilità mammaria al basale. D'altra parte, la terapia ormonale sostitutiva combinata ha avuto effetti minori e non significativi nelle donne senza dolorabilità mammaria al basale. Il rischio di tenerezza al seno di nuova insorgenza era significativamente più alto tra le donne assegnate alla terapia ormonale sostitutiva rispetto al placebo. La tenerezza al seno di nuova insorgenza era anche associata a un più alto rischio di cancro al seno tra i partecipanti allo studio assegnati alla terapia ormonale sostitutiva combinata, ma non tra le donne assegnate al solo estrogeno. Anche la tenerezza mammaria di nuova insorgenza durante l'uso della TOS combinata è risultata associata ad un aumentato rischio di cancro al seno successivo.

La terapia ormonale sostitutiva combinata aumenta il rischio già elevato associato al seno denso

La TOS combinata aumenta il rischio di cancro al seno più per le donne con seno denso rispetto a quelle con bassa densità del seno. Uno studio che ha esaminato le associazioni tra densità mammaria, terapia ormonale sostitutiva e rischio di cancro al seno ha esaminato i dati relativi a 587.369 donne che sono state sottoposte a 1.349.027 mammografie di screening. Di queste donne, 14.090 sono state infine diagnosticate con carcinoma mammario.
Il rischio di cancro al seno è risultato basso per le donne con bassa densità del seno. Tra le donne di età compresa tra 55 e 59 anni con bassa densità mammaria , il rischio a cinque anni era dello 0,8% per gli utenti non TOS e dello 0,9% per gli utenti TOS combinati. D'altra parte, il rischio di cancro al seno era relativamente alto tra le donne con densità molto elevata, in particolare per gli utenti di TOS combinati. Tra le donne di età compresa tra 55 e 59 anni con elevata densità mammaria, il rischio a cinque anni era del 2,4% per gli utenti non TOS, del 3,0% per gli utenti di TOS a soli estrogeni e del 4,2% per gli utenti di TOS combinati. Inoltre, il rischio di carcinoma mammario in stadio avanzato è stato aumentato di 1,7 volte per gli utilizzatori di TOS postmenopausali con densità molto elevata rispetto a quelli con densità mammaria media. In altre parole, la terapia ormonale sostitutiva combinata può amplificare il rischio già aumentato di cancro al seno associato ad alta densità mammaria.

Il consumo di alcol aumenta il rischio

L'alcol aumenta il rischio di cancro al seno associato alla TOS. Uno studio condotto su 40.680 donne in postmenopausa nel California Teachers Study ha riportato un aumento del rischio di carcinoma mammario ER + associato all'assunzione di alcol tra le donne che erano attuali utilizzatori di TOS. I rischi erano simili per la TOS combinata e con estrogeni.

La tempistica della terapia ormonale sostitutiva influenza il rischio di cancro al seno

La tempistica della terapia ormonale sostitutiva, inclusa l'età in cui è iniziata e la durata dell'uso, determina il grado di rischio. L'uso della TOS è più dannoso prima della menopausa; l'eccesso di rischio di carcinoma mammario diminuisce con l'età e sembra scomparire all'età di 65 anni. Sebbene l'uso della TOS sembri aumentare quasi immediatamente il rischio di carcinoma mammario, l'uso a lungo termine (oltre cinque anni) aumenta il rischio. Quando iniziata vicino alla menopausa, anche una breve durata dell'uso combinato della TOS è associata ad un aumentato rischio di cancro al seno.
Uno studio prospettico francese ha riferito che l'uso combinato della TOS influenza il rischio di cancro al seno in relazione al tempo trascorso tra l'inizio della menopausa e l'inizio della TOS. Lo studio ha incluso 53.310 donne in postmenopausa che sono state seguite per una media di 8,1 anni, durante i quali 1.726 hanno sviluppato il cancro al seno. Il rischio di cancro al seno è aumentato di 1,5 volte per un uso a breve termine (due anni o meno) iniziato nei primi tre anni dopo l'inizio della menopausa, mentre non vi è stato alcun aumento del rischio di cancro al seno per uso a breve termine iniziato dopo i tre -anno marchio. In altre parole, le donne che hanno iniziato la terapia ormonale sostitutiva ad un certo punto durante i tre anni dopo la menopausa avevano un elevato rischio di cancro al seno anche se la terapia ormonale sostitutiva era stata assunta per soli due anni o meno. Si noti che i regimi combinati di terapia ormonale sostitutiva tipicamente utilizzati in Francia sono formulati in modo diverso dai regimi statunitensi.

La TOS a base di soli estrogeni è più sicura della TOS combinata

Gli studi che hanno confrontato la terapia ormonale sostitutiva combinata e la terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni hanno costantemente riferito che la terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni è associata a un rischio aggiuntivo di carcinoma mammario aggiuntivo. Tuttavia, si noti che la terapia ormonale sostitutiva combinata è in genere utilizzata nelle donne che non hanno avuto un'isterectomia poiché la TOS a soli estrogeni aumenta il rischio di cancro endometriale e progestinico riduce al minimo questo rischio.
Uno studio del 2012 riportava risultati a più lungo termine per 7.645 partecipanti sopravvissuti allo studio Women's Health Initiative (WHI), che aveva arruolato 10.739 donne (che avevano subito isterectomie) tra il 1993 e il 1998. Le donne erano state assegnate in modo casuale a ricevere entrambi coniugati orali estrogeno equino (TOS a base di soli estrogeni) o un placebo. Il processo è stato interrotto all'inizio del 2004 anziché a marzo 2005 come previsto a causa della maggiore incidenza di ictus tra gli utenti della TOS.
Dopo un follow-up mediano di 11,8 anni, l'uso di soli estrogeni per una mediana di 5,9 anni è risultato associato a una minore incidenza di carcinoma mammario invasivo (0,27% all'anno) rispetto al placebo (0,35% all'anno) senza alcuna differenza tra la fase di intervento della TOS e il periodo successivo senza TOS. Tuttavia, la riduzione del rischio di carcinoma mammario associata alla TOS a base di soli estrogeni è stata riscontrata principalmente nelle donne senza patologia mammaria benigna o con una storia familiare di carcinoma mammario, entrambi gruppi ad alto rischio.
D'altra parte, un altro studio del 2012 che ha incluso i partecipanti allo Studio sulla salute degli infermieri ha riportato un aumento del rischio di cancro al seno tra gli attuali utenti di soli estrogeni della durata di 10 anni.

Si consiglia cautela

A differenza di molti altri fattori di rischio di carcinoma mammario postmenopausale, l'aumento del rischio associato alla TOS combinata diventa rilevabile in meno di due anni di utilizzo e il rischio in eccesso scompare rapidamente anche dopo la cessazione dell'uso della TOS a breve termine. Questo modello suggerisce che la TOS combinata potrebbe agire a breve termine stimolando la crescita di micro-tumori esistenti, oltre a promuovere la generazione di nuovi tumori con un uso a lungo termine.
Allo stesso modo, la TOS a base di soli estrogeni sembra essere protettiva nei confronti del carcinoma mammario solo per le donne a basso rischio. L'interazione tra sviluppo del carcinoma mammario ed estrogeni non è semplice. Ad esempio, è noto che l'esposizione infantile agli estrogeni o ai composti estrogenici presenti nei semi di soia e nel latte di vacca riduce il rischio di cancro al seno in età adulta. Anche in età adulta, il consumo di alcuni fitoestrogeni è associato a un ridotto rischio di cancro al seno, mentre altri lo aumentano in determinate circostanze. Pertanto, non è inverosimile suggerire che la TOS a base di soli estrogeni possa proteggere dal cancro al seno per molte donne. Il problema è che per le donne con tumori esistenti ma non rilevati (alcuni dei quali non si sarebbero altrimenti sviluppati in malattie potenzialmente letali), la TOS a base di soli estrogeni potrebbe stimolare la crescita tumorale. Né gli ormoni bioidentici sono necessariamente sicuri in questa circostanza. Sembra poco saggio per i sopravvissuti al cancro al seno utilizzare qualsiasi forma di terapia ormonale sostitutiva.

  

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